星形胶质细胞，是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞，也是胶质细胞中体积最大的一种。它们伸展充填在神经细胞的胞体及其突起之间，起支持、引导和分隔神经细胞的作用。近年来，越来越多的研究表明星形胶质细胞在大脑中还有许多更加重要复杂的功能。它们可以分泌一些神经营养因子和细胞因子，调节神经元功能。近日，来自斯坦福大学医学院的研究团队发现，星形胶质细胞不仅有神经保护作用，也可能是某些疾病的罪魁祸首，它们破坏神经细胞并促进多种神经退行性疾病的发生。这一研究结果发表于1月18日的Nature杂志。

该研究主要作者Ben Barres教授说：“我们已经知道星形胶质细胞并不总是好的。在脑损伤和一些神经系统疾病，如阿尔茨海默氏症、帕金森病和多发性硬化患者的脑组织样本中，往往能发现丰富的异常状态的星型胶质细胞。这对于这些疾病的治疗意义深远。”

Barres表示，目前为止神经系统疾病的药物开发主要针对神经细胞，即神经元。但是许多神经疾病也可以通过阻断星形胶质细胞变异或药物对抗毒性星型胶质细胞分泌的杀伤神经元的毒素来治疗。

星形胶质细胞的作用及两种反应性状态

星形胶质细胞支持、引导神经元，并增强神经元的存活，促进神经元之间形成突触连接。创伤性脑损伤，中风，感染等疾病可以将“好”的“静息星形胶质细胞”转变为特征行为异常的“反应性星形胶质细胞”。直到最近，反应性星形胶质细胞到底是好是坏仍然存在争议。

2012年，当发现两种不同类型的反应性星形胶质细胞——A1和A2时，Barres和他的同事们解决这个分歧。在LPS（一种位于革兰氏阴性细菌细胞壁最外层的类脂多糖类物质，可刺激炎症反应发生）的刺激下，他们观察到静息星形胶质细胞转变为A1s，后者可以产生大量的炎症因子。另一方面，A2s由脑中氧缺乏所诱导，在中风期间发生。 A2s在中风部位附近分泌支持神经元生长，保证神经元健康及存活的物质。

激活的小胶质细胞分泌炎症因子促进A1星形胶质细胞形成

这提出了两个问题： A1s是如何产生的？一旦出现，它们又如何行使功能？新研究回答了这两个问题。

对于第一个问题，研究表明，中枢神经系统（CNS）中的免疫细胞——小胶质细胞在LPS暴露下或脑损伤等疾病中将被激活，它们可以分泌改变星形胶质细胞行为的炎症因子。

在小鼠实验中，研究人员鉴定了三种炎症因子，其在LPS暴露后分泌增加：TNF-α，IL-1-α和C1q。在大脑中，这三种物质都由小胶质细胞分泌，并且每种分别对静息星形胶质细胞具有部分的A1诱导作用。同时作用时，它们可以刺激静息星形胶质细胞进入完全成熟的A1状态。

A1星形胶质细胞不能促进突触形成及正常功能  图片来源：参考文献

A1星形胶质细胞失去正常胶质细胞功能

接下来，研究人员证实，A1s失去了作为静息星形胶质细胞的特质，这种特质对突触的形成和功能至关重要，取而代之的是对神经元的毒性作用。

在脊椎动物中，名为视网膜神经节细胞（RGCs）的神经细胞将信息从视网膜发送到大脑中的视觉处理中心。RGCs可以在培养皿中生长，但必须有星形胶质细胞相伴。研究人员用静息或A1星形胶质细胞培养啮齿动物RGC并计数培养后的突触数量。与A1s共同培养的RGCs产生的突触仅有和静息星形胶质细胞共同培养的一半，并且那些形成的突触也不能很好地行使功能。进一步实验表明，A1s丢失了静息星形胶质细胞修剪突触的能力，这些没有功能的突触持续存在将破坏大脑功能。

A1星形胶质细胞分泌神经毒素

当研究人员用浓度越来越高的A1s条件培养基培养健康的RGC，最终导致几乎所有的RGC死亡。这些实验意味着，A1s分泌强大的神经元杀伤毒素。

同样的处理也能够杀死许多其他类型的神经元，包括脊髓运动神经元和巴胺能神经元，这两者分别与肌萎缩性脊髓侧索硬化症和帕金森病密切相关。A1条件培养基还损伤了另一种名为少突胶质细胞的非神经元脑细胞的发育，少突胶质细胞的主要功能是在CNS中包绕轴突、形成绝缘的髓鞘结构、协助生物电信号的跳跃式高效传递并维持和保护神经元的正常功能，与多发性硬化密切相关。

A1星形胶质细胞杀伤轴突损伤的CNS神经元

在另一项实验中，研究人员切断啮齿类动物的视神经，视神经由RGCs的轴突构成，这导致RGCs死亡。在CNS中，切断轴突导致整个神经元迅速死亡，但其中具体机制尚不明确。研究人员认为A1s在这一过程中扮演着重要角色。他们观察到反应性星形胶质细胞在轴突被切断后迅速形成。但在利用抗体中和TNF-α，IL-1-α和C1q与这三种物质将阻止动物中的A1形成和RGC死亡。

A1反应性星形胶质细胞与神经退行性疾病密切相关  图片来源：参考文献

A1星形胶质细胞在多种神经退行性疾病中存在

最后，研究人员分析了患有阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化的人脑组织样品。在这些样品中，他们都观察到大量的A1s优先聚集在病灶区。例如，在来自阿尔茨海默氏病患者的样品中，前额叶皮质（疾病活跃部位）中近60％的星形胶质细胞都处于A1状态。因为A1s对神经元和少突胶质细胞具有高度毒性，这些发现意味着A1形成驱动着这些疾病中的神经变性。

Barres表示，他们正在努力鉴定A1星形胶质细胞分泌的神经毒素。 “我们对神经毒性反应性星形胶质细胞的发现感到非常兴奋，”他说，“因为我们的研究结果表明视网膜，脑和脊髓的急性损伤和神经变性疾病可能有更加高效地治疗方法。Barres是生物技术公司Annexon Biosciences的共同创始人，该公司已经生产了C1q的抑制性抗体并申请了专利。阻断TNF-α和IL1-α的药物已经存在。

参考资料：

Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia

Toxic brain cells may drive many neurodegenerative disorders, study finds