年尾将至，各大网站开启了年终盘点的工作。近日，Cell期刊推出“年度最佳文章”合集。今年的“Best of Cell 2016”共列出10篇最佳文章以及4篇综述，围绕CRISPR、免疫疗法、类器官、阿尔兹海默症、Zika病毒等研究热点进行了回顾。
 

年度最佳文章TOP10

1、线粒体“协助”癌症免疫疗法

Mitochondrial Dynamics Controls T Cell Fate through Metabolic Programming

2016年6月9日，来自于Max Planck免疫生物学和表观遗传学研究所的科学家们在《Cell》发文证实，线粒体的形态调控T细胞代谢，从而影响T细胞对抗癌变细胞的能力。线粒体是细胞代谢活动的重要枢纽，负责能量供应。研究发现，激活的效应T细胞拥有分裂的线粒体，而记忆T细胞维持它们的线粒体为融合网状物（Fused Networks）。

更关键的是，研究人员通过药物强制激活T细胞中线粒体的融合，发现激活T细胞产生了记忆T细胞的特征，这类经处理的细胞获得了更长的寿命以及更强的控制肿瘤生长的能力。这意味着，我们可以利用药物靶向线粒体，从而制备出更强大的T细胞用于癌症免疫治疗。（详细）

2、PD-1抗体为何对有些患者无效？

Genomic and Transcriptomic Features of Response to Anti-PD-1 Therapy in Metastatic Melanoma

2016年3月24日，《Cell》期刊发表一篇文章揭示了PD-1疗法在一些患者身上效果不佳的原因。来自于加利福尼亚大学洛杉矶分校的研究团队试图通过分析治疗前黑色素瘤活组织样本的mutanomes和转录组，鉴定出影响患者对PD-1疗法敏感性或抵抗性的因素。结果发现，整体高突变负荷与改善生存相关，响应PD-1疗法的患者拥有丰富的BRCA2突变。

相反，先天抵抗PD-1疗法的肿瘤则展示了一种转录特征（Transcriptional Signature），其中同时表达上调的基因参与了间充质转化调节、细胞粘附、细胞外基质重塑、血管再生和伤口愈合。该研究成果有助于解析为什么不同的患者对PD-1疗法的响应程度不同。（详细）

3、蛇为什么没有脚？

Progressive Loss of Function in a Limb Enhancer during Snake Evolution

虽然蛇属于爬行动物，但是几乎所有的蛇都没有脚。但是一亿多年前，蛇原本是有脚的。这种退变是因为什么呢？2016年10月20日，一篇发表在《Cell》期刊的文章揭示了这一进化背后的分子机制。他们证实，蛇肢体形成基因附近的一个增强子区域发生了突变，从而导致蛇足的消失。

至今蟒蛇体内还存在微小的腿骨，这表明它们体内还残存着构建肢体的分子通路。研究人员比较蟒蛇和其他蛇类比如毒蛇和眼镜蛇的基因组，后者体内没有残余的腿骨。结果发现，音猬因子（Sonic hedgehog）基因上游的一段增强子序列存在缺失和突变，从而阻断了该基因的表达，最终导致了蛇足的缺失。当然，研究人员强调，音猬因子增强子的突变只是蛇形态进化的主要原因，还有很多未知值得探索。（详细）

4、啤酒酵母的被驯化史

Domestication and Divergence of Saccharomyces cerevisiae Beer Yeasts

家畜、农作物的驯化都有据可查，但是我们对于工业酵母菌株的进化史却知之甚少。2016年9月8日，《Cell》期刊发表一篇文章描述了这些微生物的遗传谱系，特别是啤酒酵母，并由此揭示了酵母首次被驯化的时间、最早的啤酒制造者，以及人类是如何塑造了这个有机体的发展。

来自于比利时鲁汶和VIB大学酵母遗传学家Kevin Verstrepen带领团队对157个用于生产啤酒、葡萄酒、烈酒、清酒、面包，和生物乙醇燃料以及一些用于实验室研究的不同酵母菌株的基因组进行了测序，来探讨这个物种的进化历史。Verstrepen认为：“啤酒的风味主要取决于酵母。我们现在能喝到最好的啤酒，是因为古代的酿造者足够聪明，远在知道他们自己在做什么之前，开始培养酵母。这真的是一门艺术。”（详细）

5、Zika病毒会导致小鼠出生缺陷

Zika Virus Infection during Pregnancy in Mice Causes Placental Damage and Fetal Demise

Zika病毒（ZIKV）之所以会成为国际高度关注的突发性公共卫生事件，是因为这一蚊媒病毒可能会导致新生儿小头畸形和格林-巴利综合征（吉兰-巴雷综合征）。为了弄清楚Zika病毒感染的具体机制，华盛顿大学的研究团队于2016年5月19日《Cell》期刊发表文章表明，他们成功构建了被病毒感染的小鼠模型，并证实ZIKV会导致小鼠胎盘损伤和胎儿死亡。

为了绕过小鼠的免疫防御，研究妊娠过程中的病毒传播，研究团队开发了两种小鼠模型：一种是经过遗传学改造，免疫系统有缺陷的母鼠；另一种是注射免疫抑制性抗体的母鼠。他们发现ZIKV更倾向于感染胎盘，且会进一步感染滋养层细胞，损伤胎儿毛细血管。许多感染ZIKV的小鼠胎儿还未出生就夭折了。侥幸活下来的小鼠体型明显更小，大脑和中枢神经系统都有病毒在复制。（详细）

6、孕妇高脂肪饮食为什么易引发小孩自闭？

Microbial Reconstitution Reverses Maternal Diet-Induced Social and Synaptic Deficits in Offspring

2016年6月16日，《Cell》期刊新发表一篇文章阐明了母亲孕期高脂肪饮食易导致宝宝出现神经类疾病的原因。来自于贝勒医学院的神经科学副教授Mauro Costa-Mattioli博士带领团队证实，缺少一种特殊的肠道菌株会导致小鼠出现社交缺陷。而且，这种肠道菌群的失衡多与小鼠妈妈怀孕期间摄取高脂肪食物有关联。

他们发现，由高脂肪饮食母亲生下的小鼠，它们体内乳酸杆菌的含量比正常小鼠下降了9倍。当他们认为将乳酸杆菌添加到受影响小鼠的肠道中，能够逆转它们的行为障碍。（详细）

7、冷冻电镜分辨率突破2Å

Breaking Cryo-EM Resolution Barriers to Facilitate Drug Discovery

2016年6月16日，来自于美国国家癌症研究所（NCI）的Sriram Subramaniam带领团队在《Cell》期刊发表最新突破：他们使用冷冻电镜（cryo-EM）突破了可视化蛋白质的技术壁垒，成功获得了小于100 kDa的蛋白复合体结构，并使其分辨率突破了2 Å。

研究人员通过单颗粒冷冻电镜解析了异柠檬酸脱氢酶（IDH1，93 kDa）的高分辨率结构，鉴定了小分子抑制剂（ML309）与IDH1结合时的构象改变；同时还报告了乳酸脱氢酶（145 kDa） 和谷氨酸脱氢酶（334 kDa）的结构，分辨率分别达到2.8Å和1.8Å。Subramaniam表示，能够利用cryo-EM在如此高的细节层面上可视化潜在候选药物复合物的结构是非常令人兴奋的。这将加速和改变药物研发的过程。（详细）

8、利用CRISPR技术追踪RNA

Programmable RNA Tracking in Live Cells with CRISPR/Cas9

2016年4月7日，《Cell》期刊发表一篇文章表明，加州大学伯克利分校化学、分子与细胞生物学教授、Howard Hughes医学研究所研究员Jennifer A. Doudna和加州大学圣地亚哥分校教授Gene W. Yeo合作首次利用CRISPR/Cas9体系在活细胞中追踪RNA。

研究团队设计出一种特殊的短核酸PAMmer，促使Cas9能够在不损伤靶分子的情况下有效地识别RNA而非DNA。同时，他们通过荧光标记Cas9，从而实现了对RNA分子的实时监控。（详细）

9、CRISPR助力蛋白质的亚细胞定位

High-Throughput, High-Resolution Mapping of Protein Localization in Mammalian Brain by In Vivo Genome Editing

如何对内源性蛋白质实现亚细胞定位对于从分子水平解析细胞至关重要。来自于马克斯普朗克佛罗里达神经科学研究所的Ryohei Yasuda团队开发出一种方法——SLENDR（通过CRISPR/Cas9介导的同源指导修复单细胞标记内源性蛋白），能够对哺乳动物大脑单个细胞的内源性蛋白实现高通量、高分辨率的分析。Yasuda表示：“SLENDR将作为一种宝贵的工具，实现蛋白质的亚细胞定位，有助于研究人员确定蛋白质的功能。”（详细）

10、比14年诺奖更上层楼的荧光成像技术

Ultra-High Resolution 3D Imaging of Whole Cells

2016年8月11日，耶鲁大学的研究团队在《Cell》期刊发表最新研究成果。他们开发出一种新型荧光显微镜，能够以10-20纳米的分辨率揭示细胞内部结构及其蛋白复合体。

继2014年诺贝尔奖化学奖获得者Stefan W. Hell发明的STED和SMSN荧光成像技术突破了衍射限制之后，荧光纳米显微技术或者超高分辨率的显微镜，已经成为细胞生物学研究的重要工具。现在，耶鲁团队开创了4Pi单分子转换纳米显微镜（W-4PiSMSN），进一步提高了整个细胞的成像能力，并在之前的基础上增强了分辨率和定位精度。（详细）

 

年度最佳综述TOP4

1、CRISPR/Cas9系统的机制和应用

Biology and Applications of CRISPR Systems: Harnessing Nature’s Toolbox for Genome Engineering

这一综述由CRISPR“女神”Jennifer Doudna及其团队完成。CRISPR/Cas9系统作用机制分成3个阶段：获得间隔序列、合成CRISPR RNAs、靶向和感染侵入序列。其中，Cas9是由CRISPR RNA和tracrRNA（反式激活crRNA）引导、切割特定DNA序列的核酸酶，它是“魔剪”得以编辑基因的关键酶类。该综述围绕Cas蛋白响应外源核酸多种机制的最新进展进行了讨论，并阐述了在多种物种中这些系统如何被用于精准的基因组操纵。（详细）

2、肿瘤免疫疗法的基础

The Basis of Oncoimmunology

肿瘤异质性的存在预示着即便是同一种肿瘤，其扩散速度、侵袭能力、治疗效果、预后等方面都会表现出个体差异，而免疫系统的活跃度会影响肿瘤个性化治疗的有效性，改善癌症治疗的效果。A. Karolina Palucka和Lisa M. Coussens围绕肿瘤免疫学的基础，讨论了癌症免疫响应的组成、癌症中慢性炎症和Leukocyte Compartments的改变、基于TH2的抗癌疗法、T细胞免疫靶向治疗、微生物在调节系统癌症风险和响应治疗中的作用以及肿瘤免疫治疗模式等内容。（详细）

3、类器官

Modeling Development and Disease with Organoids

3D细胞培养技术为细胞提供一个更加接近体内生存条件的微环境，让胚胎干细胞以及成体干细胞能够在体外依然保持着自我更新、复制的能力。科学家们以干细胞为材料，通过3D培养技术培育出类似于肾、肺、肠道、大脑、视网膜等器官组织的模型。这些微型器官可以真实模拟人体器官的结合和功能，从而用作疾病模型或者药物筛选平台，甚至于有望成为器官移植的来源。Hans Clevers在综述中表示，类器官开创了再生医学的新窗口，可以与当下热门的基因编辑、基因疗法等技术结合，有着广阔的应用前景。

由多能干细胞培育而来的多种类器官（图片参考：Lancaster and Knoblich, 2014）

4、阿尔兹海默症

The Cellular Phase of Alzheimer’s Disease

20年以来，“淀粉样蛋白假说”一直被认为是阿尔兹海默症（AD）的主要致病机理，它主张β-淀粉样蛋白（Aβ）是导致神经衰亡的直接原因。Bart De Strooper和d Eric Karran围绕神经退化各阶段，从分子生物、细胞病理、临床诊断3个维度探讨了AD病情发展规律，并对大脑星形胶质细胞、小神经胶质细胞和脉管系统长期而复杂的变化过程进行了详细阐述。

备注：文章部分内容参考自生物通。

参考资料：

Cell Best of 2016