胃癌，作为全球第四大常见癌和第二大致死癌，是一种发病率和致死率很高的恶性肿瘤。每年新发胃癌近100万例，其中东亚占了一半以上。目前胃癌的治疗方法主要包括内窥镜检切除手术、化疗或者采取放疗-化疗结合等手段。然而，II–IV期的病人经治疗后仍然有25%-40%的复发率。

胃癌作为一种异质性疾病，一成不变的治疗措施效果有限，基于分子亚型的个性化治疗具有更好的治疗前景。目前已有针对胃癌的几种分子分型研究，但是这些分型与临床治疗指导意义有限，不能为临床个体化治疗提供有效治疗靶点。因此，迫切需要寻找一种新的分子分型方法，为胃癌个体化治疗和靶向药物的筛选提供依据。

目前美国的Adrey Loboda团队,Amit Aggarwal团队以及韩国的Sung Kim团队，通过对300例原发性胃癌患者进行了多种数据分析，包括基因表达图谱分析，基因组拷贝数芯片技术和靶向测序技术，建立了一种新的胃癌分子分型方法，并分析了此分型与临床数据的相关性。他们首先展开胃癌样本的主要组分分析，并将这些主要组分与一系列预设的基因表型特征（如表皮间质转移EMT、微卫星不稳定性、细胞因子通路、细胞增值、DNA甲基化、TP53活性等）进行比较，通过数据分析整合在分子水平将胃癌分为四个亚型：MSI亚型、MSS/EMT亚型、MSS/TP53+亚型和 MSS/TP53-亚型。他们将上述根据亚基因表达数分型的方法应用与此前报道的胃癌人群如The Cancer Genome Atlas（TCGA）胃癌人群和新加坡人群，发现它们也存在上述四种分子分型。

研究人员进一步分析这些分子亚型与基因突变、生存率、术后复发率等临床表型之间的关系，发现了三条主线：（1）MSS/EMT亚型具有显著的更早的发病年龄，而且此亚型中80%以上人被诊断为III-IV期的弥散浸润型；（2）MSI亚型绝大多数（70%）发生在胃窦和幽门，60%以上本亚型对象具有肠亚型，而且一部分（50%）人在早期就被诊断出来（I/II期）；（3）EBV病毒在MSS/TP53+ 亚型中的感染频率要高于其他三组。他们进一步发现了四种胃癌亚型在生存周期上的差异性，发现MSI亚型预后最好，而MSS/EMT亚型预后最差，MSS/TP53+和 MSS/TP53-亚型的预后介于两者之间。MSS/EMT亚型的复发率要高于MSI亚型（63% vs 23%）。此外，它们发现MSS/EMT亚型的腹膜转移率（64%）要高于其他三者之和（23%），MSI亚型（23%）和MSS/TP53-亚型（21%）比MSS/EMT亚型（4.6%）和MSS/TP53+亚型（8%）具有更高比例的肝转移现象，确认了此分型方法与临床表型的相关性。对此，科研人员在其他胃癌人群中进一步研究了此分子分型与临床表现的关联性，发现在三星医学中心人群2（SMC-2）、新加坡人群和TCGA人群的四种胃癌分子亚型也具相似临床表型关联性。研究证实了此分子分型在不同胃癌患者的预后中有重要作用，因此为胃癌的临床诊断提供了依据。

另外，研究人员还评估了这一新的分子分型方法是否和分子机制有关。结果证实，MSI亚型中基因突变率最高，MSS/EMT亚型中基因突变率最低，MSS/TP53-亚型中TP53基因突变率最高，MSS/TP53+亚型中 APC,ARID1A, KRAS, PIK3CA 和SMAD4等基因突变率最高。

本研究对胃癌的临床研究具有重要意义和影响。第一，根据此分子分型，对于临床靶向分子筛选和治疗方案的制定具有指导意义，特别是在新型靶向药物的研究方面。目前，分子靶向药物的抗肿瘤作用在前期和临床都是将所有胃癌亚型作为整体研究的，不利于治疗效果分析。例如，PIK3CA在不同胃癌亚型中都有突变，但是它们具有差异性的预后和PIK3CA的靶向抑制反应，因此可能需要在不通过分子亚型水平来理解分子治疗效果。第二，与分子治疗相关的分子改变与此胃癌的分子分型有关。第三，弥散型胃癌一般归类为分化不良的和EMT样的腺癌。然而，只有弥散型胃癌的一个子集显示预后很差和EMT标志。第四，癌症细胞系也是了解这一发现的重要工具。研究人员研究了从CCLE获得的胃-食管细胞系中胃癌亚型的分布情况，发现其中MSS/TP53+亚型严重偏少。TP53活跃亚型在细胞系中的缺失需要建立更具临床相关性的胃癌模型来填补这一缺口。最后，此分子分型方法在其他胃肠癌中也具有潜在应用价值。因为它们的初步研究结果已经表明结肠癌也存在这些分子亚型，但需要更进一步研究它们与临床的相关性。

在肿瘤个体化治疗的时代，现有的胃癌组织病理学分型已难以适应临床诊疗的需要。此分子分型方法是对组织病理分型的有效补充，它们显示出特有的基因组特征，从而对靶向治疗的选择和临床实验中胃癌患者的分组具有指导性意义。

（来源：百替生物  作者：墨丽娟）

原文摘要：

Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes

Gastric cancer, a leading cause of cancer-related deaths, is a heterogeneous disease. We aim to establish clinically relevant molecular subtypes that would encompass this heterogeneity and provide useful clinical information. We use gene expression data to describe four molecular subtypes linked to distinct patterns of molecular alterations, disease progression and prognosis. The mesenchymal-like type includes diffuse-subtype tumors with the worst prognosis, the tendency to occur at an earlier age and the highest recurrence frequency (63%) of the four subtypes. Microsatellite-unstable tumors are hyper-mutated intestinal-subtype tumors occurring in the antrum; these have the best overall prognosis and the lowest frequency of recurrence (22%) of the four subtypes. The tumor protein 53 (TP53)-active and TP53-inactive types include patients with intermediate prognosis and recurrence rates (with respect to the other two subtypes), with the TP53-active group showing better prognosis. We describe key molecular alterations in each of the four subtypes using targeted sequencing and genome-wide copy number microarrays. We validate these subtypes in independent cohorts in order to provide a consistent and unified framework for further clinical and preclinical translational research.

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