我们知道，机体的稳定需要正常的基因转录和翻译，这些基因或编码为蛋白质，或作为非编码RNA发挥功能。这些RNA或者蛋白质无论是剂量的改变还是构象的异常都有可能引发微环境的变化，从而引起疾病的发生。从mRNA到蛋白质准确的翻译需要核糖体识别正确的起始密码子ATG，然而在某些情况下，核糖体会结合错误的启始密码子生成错误的多肽。
近期，nature杂志报道了美国科学家的一个重要发现1。他们实施了一个设计非常巧妙的转录组测序及分析工作，以鳞状细胞癌为工具，他们不仅进行了全mRNA的转录组测序工作，而且对结合于核糖体的mRNA进行了转录组的测序。如此一来，他们获得了每个mRNA的翻译效率信息以及核糖体在mRNA上的结合位点信息。他们发现，在癌前期细胞中，总转录效率降低了；然而，很多癌症进程相关的基因，其转录效率却提高了。另外，他们发现，在癌前期细胞中，很多核糖体结合到原本不应该翻译为多肽的5’非翻译区位置；这意味着，在这些细胞中，大量产生了不应存在的多肽，或者生成了序列错误的蛋白质。他们猜想，可能是负责翻译启始的相关蛋白出现了异常，从而引起了这种现象的发生。通过对翻译启始调节相关基因的筛选研究，他们发现，引起这种现象的主要原因是：一种主要的翻译启始相关蛋白EIF2因磷酸化而失活，其作用让位于另一种启始因子EIF2A。将EIF2A敲除降低了核糖体在5’UTR的结合。前期报道，许多压力（应激）相关通路会引起eIF2的失活，而EIF2A水平同不良预后相关。EIF2A作用下产生的多肽可能会引起免疫反应，从而可能成为癌症免疫治疗的靶标。另外，在老鼠中敲除EIF2A对老鼠正常的生命活动没有影响。因此他们认为，EIF2A可能成为很好的癌症治疗靶标，是癌症的“阿喀琉斯之踵”。
之后一个月，同样发表于nature杂志的荷兰科学家们的研究报道了他们在糖尿病中的发现2，同上述研究有异曲同工之妙。他们发现，Ⅰ型糖尿病患者的胰岛β细胞，核糖体错误地识别胰岛素基因的启始密码子，从而生成了有免疫原性的多肽，引起免疫系统对胰岛β细胞的杀伤，从而导致疾病的发生。然而，本文并没有深入的分子机制的研究，留给我们很大的研究空间。
连续两篇蛋白异常翻译同疾病的相互关系的研究被发表于世界最高水平杂志nature上，而且这两个研究针对了两个不同的方向，分别是代谢病以及癌症。首先我们可以想到，蛋白异常翻译同疾病的相关性，也许是目前研究的一个热点；第二，蛋白异常翻译可能在很多疾病中发挥作用，因为蛋白异常翻译带来的细胞代谢、组织微环境的异常，以及形成的多肽所具备的免疫原性，可能同很多疾病相关；第三，蛋白异常翻译的机制性的研究，目前仍属于一大块真空，有很大的研究空间。

 
原文标题：
Translation from unconventional 5′ start sites drives tumour initiation
参考文献：
1 Sendoel A, Dunn J G, Rodriguez E H, et al. Translation fromunconventional 5' start sites drives tumour initiation.[J]. Nature, 2017.
2 Kracht MJ, Van L M, Nikolic T, et al. Autoimmunity against a defective ribosomalinsulin gene product in type 1 diabetes[J]. Nature medicine, 2017.