肿瘤细胞在生长过程中，在经过多次分裂增殖后，其子细胞往往会呈现出分子生物学或基因学方面的改变，这种异质性（heterogeneity）使肿瘤细胞的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生显著差异。影响癌细胞的生长、多样性以及耐药性的报道不胜枚举，如有癌基因、影响基因表达的microRNA、 LncRNA、 circle RNA、表观遗传学修饰等。几十年来癌症生物学家往往将注意力集中于哪些基因促进癌症的发生与发展，而不是确定这些癌基因是否会有流动性或定位于哪里。“环状DNA”的报道又将掀开癌症耐药研究的新篇章。

        近期Nature上发表了一项最新的研究，该研究报道了另一个影响肿瘤异质性的因素——染色体外DNA(ecDNA)，它们类似于环状DNA。癌症生物学家在20世纪60年代就发现了ecDNA存在于一些肿瘤细胞中，但当时他们缺乏量化ecDNA的工具，所以长期以来被认为是罕见的并且对癌症的发展无关紧要。
        研究中整合了多项不同技术，并对2572个细胞中的ecDNA水平（细胞来自117位病人的肿瘤细胞系，8个非癌性人类细胞样本和10个永生非癌细胞系）进行了检测、定量以及分析。这些技术包括了基因组学技术、生物信息学以及典型的细胞遗传学技术。研究发现，在正常细胞中ecDNA几乎没有被检测到，而在40％的多种癌症类型和近90％的来自患者的脑部肿瘤异种移植模型中有检测到ecDNA的存在。而且，在不同的肿瘤细胞内ecDNA的水平存在着很大的变化。
        此外，研究人员还发现，所有的致癌基因并不存在于染色体的正常位置，反而可以在ecDNA上进行扩增获得，或者可在ecDNA和染色体上扩增获得，这表明这些致癌基因可能具有较大的流动性。当癌基因可在ecDNA而不是在染色体上扩增获得时，肿瘤趋近于多样化或异质性更强，使得它们能够更快速地达到并维持在癌基因表达水平。

        该团队还连接了计算机方向资源，开发了成像软件来检测分裂中期的ecDNA，此时配对染色体和ecDNA比较容易区分开来。由于ecDNA不含有附着到中期纺锤体所需的着丝粒，因此与染色体不同，在肿瘤细胞分裂时，ecDNA会被随机分配到子细胞中。这导致一些肿瘤细胞中可能有许多ecDNA，而另一些可能没有。其数目的差异越大，肿瘤细胞的异质性也就越大。正是这种细胞多样性使得肿瘤对治疗产生更强的抗性。
        该研究揭示了涉及ecDNA的产生和维持的分子机制，而探索ecDNA水平如何响应肿瘤内部环境的变化将是下一步的研究重点。未来一些功能未知的蛋白质必将也会有颠覆式研究发现。