中心法则是遗传信息从 DNA 到 DNA 的复制、继而从 DNA 传递给 RNA 的转录、再从 RNA 传递给蛋白质的翻译过程的转移法则，是生物大分子 DNA、RNA 和蛋白质参与细胞生命活动所遵循的重要规律。其中 DNA 复制就是这一法则的第一步，也是最重要的一步，虽然多年来科学家们解析了这一步骤的多个方面，但是关于复制起始复合体（ORC）的环状蛋白质依然是个谜。

来自美国文安德尔研究所等处的研究人员最近详细描述了 DNA 复制中的这个关键第一步，相关研究成果公布在 2 月 13 日的 Nature Structural & Molecular Biology 杂志上，文章的通讯作者之一，文安德尔研究所的表观遗传学中心教授李慧林（Huilin Li，音译）博士说，“这是关于一个‘王者’环的故事。生物学家多年前就已经知道，ORC 和解旋酶是 DNA 复制起始和复制进程中必不可少的环状结构，但到目前为止，我们从未了解 ORC 环如何将解旋酶环装载到 DNA 上的。”

多细胞生物在细胞分裂之时进行生长，在细胞分裂之前，它必须为新细胞生成组成元件副本。由于 DNA 信息被密封在 DNA 双链内部，访问和复制信息之前一种叫做复制体（replisome）的专门机器必须要解开 DNA 链。MCM 马达是复制体的关键组成部分，它负责解开配对的 DNA 链。而 MCM 是一个闭合的蛋白质环，在它环绕 DNA 长链之前必须首先要打开它，ORC 就负责解决这一问题。它可以打开 MCM 环，让其能够环绕并解开 DNA。

这项最新研究揭示了 ORC 的特殊α- 螺旋能进入 DNA 的一个凹槽中，启动 DNA 复制的一系列级联微管相互作用。此外研究还发现 ORC 在 Cdc6 和 Cdt1 的帮助下，通过翼状螺旋结构域的配对相互作用将解旋酶核心部分加载到 DNA 上，这样就会形成 14 个组合蛋白结构，完成第一个解旋酶环的加载，然后准备加载下一个环。

这整个过程代表了一个非常复杂且精细的系统开始运作，在人体许多细胞中 DNA 上的数万个位点上不间断工作，它们都是从 ORC 开始的。

此前的研究表明，ORC 是一个六亚基蛋白质复合体，其中有五个亚基形成了一个微微张开的环，第六个亚基 Orc6 形成了一条尾巴。最新研究显示，亚基组成的复合物形成月牙状，包裹住 DNA 双链。然后 ORC 会召集第七种蛋白，也就是 Cdc6，绕住 DNA。这个环与第二个环相连，微染色体维持蛋白（Cdt1-bound Mcm2-7 hexamer）围绕在 DNA 周围，完成第一个 Mcm2-7 六聚体的加载。

“这就像是把一条珍珠串在一根绳子上，不过 DNA 链更长，因此珍珠不会到达末端。相反它们会沿着链以某种方式打开，之后再次关闭，” 文章的另外一位通讯作者，伦敦帝国理工学院教授 Christian Speck 说。

这项研究是通过冷冻电子显微镜（cryo-EM）完成，李教授表示，“我们希望通过描绘这一过程，能最终将这种知识转化为 DNA 复制相关的治疗方法，用于包括癌症和罕见病在内的多种疾病的治疗”。

原文：Structural basis of Mcm2–7 replicative helicase loading by ORC–Cdc6 and Cdt1