从遗传信息上讲，肿瘤就像是一锅大杂烩——同一个肿瘤中，不同细胞可能带有完全不同的基因突变。肿瘤学家们认为，这类遗传信息的异质性推动了肿瘤异常快速的进化，导致了耐药性的产生。本周，发表在《自然》杂志上的一篇文章深入研究了这一问题。来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，大约40%的肿瘤细胞系中存在大量“非染色体DNA”，即染色体外的DNA（extra-chromosomal DNA，ecDNA）。这些DNA往往以环状的形式出现，上方带有多个致癌基因。这个颠覆性的发现，也许能够解释肿瘤细胞为何会发生快速突变，产生异质性。

在学术界，ecDNA并没有得到太多重视。“大家认为它不是很重要，只是偶尔在一些肿瘤里出现的奇怪现象罢了，”本项研究的负责人Paul Mischel教授说道：“但我们意识到，人们对于肿瘤ecDNA的认识还有着漏洞。”2014年，Mischel教授的团队在《科学》杂志上刊文，发表了一个重要的成果——研究人员发现，胶质母细胞瘤会将带有突变EGFR基因的ecDNA去除，从而让靶向EGFR的药物失效。这支持了ecDNA在肿瘤耐药性产生过程中的关键作用。

然而技术限制了对ecDNA的研究。尽管下一代测序技术能很好地定量分析特定基因序列，它却无法区分这段序列来自染色体，还是染色体外。为了解决这一难题，本篇论文的第一作者Kristen Turner博士开发了一种图像处理软件。它能在有丝分裂的中期对DNA进行分析。这一时期的好处在于染色体处于高度浓缩状态，ecDNA也就更容易显现出来。

▲用图像处理软件对有丝分裂中期的DNA进行分析（图片来源：《自然》）

Turner博士等人从117名患者的肿瘤细胞系中提取了2572个肿瘤细胞，用于分析。此外，他们还使用了8个非癌性的普通细胞样本，以及10个能够永生，但同样非癌性的细胞株作为对照。研究发现，大约有40%的癌症会让细胞产生ecDNA。在异种移植的脑肿瘤模型中，出现ecDNA的概率更是高达90%。与之相反，在正常细胞中，几乎检测不到ecDNA的存在。

▲ecDNA在癌细胞中非常普遍（图片来源：《自然》）

接下来，研究人员利用计算机，模拟出了细胞分裂过程中，ecDNA的分离模型。由于ecDNA没有着丝粒，它们在细胞分裂的过程中不受纺锤体的控制，这让它们以随机的状态分配到两个子细胞中。于是，不同的细胞完全可能带有不同拷贝数的ecDNA，这增加了肿瘤异质性的产生风险。

“我们发现，如果ecDNA上带有致癌基因，和染色体上的致癌基因相比，它们能更快地累积到一个很高的水平，并且持续更久的时间。”Mischel教授说道。

“这是首个在多种肿瘤类型中分析ecDNA出现频率的综合研究。这些结果表明ecDNA的产生有多么普遍，也说明了ecDNA在让肿瘤应对选择压力时的重要性，”英国Francis Crick Institute的知名肿瘤科学家Charles Swanton教授说道：“ecDNA比染色体上的DNA更不稳定，可能对肿瘤的进化产生重大影响。”

接下来，研究人员想要确定ecDNA如何在患者的肿瘤中起作用，也将把它们与不同的临床表型进行联系。

参考资料：

[1] Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity

[2] Non-Chromosomal DNA Drives Tumor Evolution

[3] Cancer genes hide outside chromosomes