肿瘤转移，是多数肿瘤患者死亡的直接原因。癌细胞为什么转移、如何解决？这是科学家正在努力解答的难题。路德维希癌症研究所的一项新研究发现了一种古老的的细胞反应，经过悠久的进化保留至今，是侵略性皮肤癌黑色素瘤传播的基础。该研究由Ludwig Oxford的Colin Goding领导，发表于1月17日的Genes＆Development期刊上，阐明了应激条件将肿瘤细胞转化为侵入性状态过程中的关键作用。这些发现还有助于解释为什么一些黑色素瘤患者对针对PD-1的免疫治疗反应相对较差，并且给出了治疗这种皮肤癌的新策略。

牛津大学Ludwig癌症研究所的成员Goding说：“近年来，许多研究人员一直在探索癌细胞如何变得具有侵袭性，这是驱动癌细胞转移扩散的主要机制。”癌细胞通常由于肿瘤的内部环境而变成转移状态。在黑素瘤中，低氧，炎性条件或营养物严重短缺等挑战促进了癌细胞的改变，并使一种名为MITF的蛋白质标志性地低表达，这种类型的癌细胞倾向于高度转移和耐药。

Goding和他的同事开始思考，这样的“低MITF”癌细胞的运动机制是否和其他运动的生物一样。 “真菌和细菌如果饥饿就变得具有侵袭性，”Goding解释说，“塞伦盖蒂平原上的牛羚每年都迁徙到新的牧场，所以，我们想知道，癌细胞移动是因为他们真的饿了，还是他们认为自己饿了？”研究表明，当剥夺关键营养物质时，黑素瘤细胞会开启一种先天的应激反应机制，停止生产促进细胞分裂的蛋白质，但加速生产那些帮助它们回收和输入营养物质的蛋白。同时，这个机制也促使它们移动并寻求食物。

研究人员关闭黑色素瘤细胞中一种名为eIF2B的基因，该基因是多种蛋白质合成的关键控制器，它可以使细胞能够在饥饿条件下保存资源。同时开启一个为ATF4的基因，它可以协调细胞对应激的反应。这两种改变结合起来抑制MITF。但是Goding的研究小组发现，重编程蛋白制造机器在促进细胞侵袭性这一过程中是绝对需要的。

研究人员发现这种机制是癌症传播的有力的驱动力。当研究人员使黑素瘤细胞饥饿或化学抑制eIF2B，使它们在即使营养丰富的环境中也认为自身处于饥饿状态时，与对照组相比，这些细胞形成更多肿瘤。

值得注意的是，研究显示，已知的能促进肿瘤发展和转移的炎症信号似乎可以激活黑素瘤细胞中相同的应激反应机制。它们似乎劫持了饥饿机制，后者作为一个“逃离”信号以帮助细胞适应和逃避具有挑战性的环境。

研究人员还发现，这种类似的机制在胚胎中的某些细胞内也存在，促进其迁移以形成身体。并且，这种机制十分古老。在酵母对饥饿响应时，也类似地抑制自身的“eIF2B”，从而变得成具有侵入性。

此外，研究人员还发现，这种饥饿机制还诱导基因激活程序，与PD-1阻断的免疫治疗的抗性相关。并发现饥饿反应诱导基因活性的变化，使低MITF细胞对BRAF抑制剂等一类靶向治疗有抗性。

研究人员正在探索饥饿反应机制如何参与黑色素瘤和其他癌细胞的具体细节，并将研究如何利用这些通路进行治疗。“想象小分子药物能够提升细胞对营养的需求，只有通过限制其需求才能存活，”Goding说，“这样我们可以直接杀死它们，或恢复其对免疫治疗和其他治疗的敏感性。”

参考资料：

Translation reprogramming is an evolutionarily conserved driver of phenotypic plasticity and therapeutic resistance in melanoma

Study reveals why cancer cells spread within the body