癌症复发是手术切除肿瘤始终存在的一个大问题。即使手术被认为是“成功的”，也几乎不可能保证所有的微肿瘤（microtumor）都被从手术部位移除。研究人员注意到，一种称为血小板的微小血细胞会进入手术部位，启动术后愈合过程。那么，是否这些血小板能够携带抗癌药物消灭残留的microtumor呢？

顾臻教授

1月23日，在线发表于Nature新子刊Nature Biomedical Engineering上的一项研究中（论文：In situ activation of platelets with checkpoint inhibitors for post-surgical cancer immunotherapy），来自美国北卡大学教堂山分校&北卡州立大学的顾臻教授带领的研究小组已经证实了这一想法的可行性。

顾臻教授说：“开发有效预防术后癌症复发的策略引发了研究者们巨大的兴趣，其中，癌症免疫疗法越来越受到重视。”近几年，免疫疗法中的重要成员——检查点抑制剂——取得了巨大的成功。PD-1/PD-L1抗体已被批准用于治疗多种类型的癌症。该研究的第一作者Chao Wang博士说：“然而，挑战依然存在。目前，这类抗体不能够有效的靶向肿瘤部位。脱靶和过量使用会导致副作用的发生，如自身免疫性疾病。”

巧借血小板，递送PD-L1抗体

为了克服这些问题，顾臻教授研究小组使用免疫疗法直接靶向术后的残余肿瘤，以去除原发性肿瘤。具体来说，科学家们设计了一种新方法，将免疫检查点抑制抗体依附在血小板的表面，然后，这些携带“抗癌武器”的血小板会流至伤口处，杀死microtumor或循环肿瘤细胞。

顾臻教授说：“原本，我们是想利用血小板在伤口处聚集，以及与循环肿瘤细胞相互作用的内在倾向性，实现靶向递送免疫检查点抑制剂。有趣的是，我们发现由血小板激活产生的一种衍生微粒促进了抗体在手术部位从激活的血小板中释放出来。此外，聚集的血小板还能够吸引和促进手术部位的免疫细胞。”

利用黑色素瘤和三阴性乳腺癌小鼠模型，研究小组使用装载检查点抑制剂（已获FDA批准的PD-L1抑制剂Atezolizumab）的血小板攻击手术处残留的microtumor。为了模拟转移性肿瘤，研究小组给小鼠注入了循环肿瘤细胞。结果发现，与安慰剂组比，这一新疗法通过降低癌症再生和转移风险，显著延长了手术后的总体生存。

值得一提的是，研究小组不仅在实体瘤中应用了该疗法，还包括了白血病。顾臻教授表示，这将会成为治疗多种癌症的更广泛的技术。

北卡大学教堂山分校的Melina Kibbe教授说：“顾臻研究组的工作是癌症靶向治疗中一项令人激动的技术进步。释放PD-L1抗体的工程血小板疗法克服了目前癌症治疗中的一些挑战。具体来说，这一新方法能够通过集中递送药物到目标位置，避免脱靶引发的系统性副作用。尽管该技术还有许多需要阐明的地方，但它具有显著影响癌症患者护理的巨大潜能。”

另一项免疫疗法成果：运载PD-1抗体的微针贴片

顾臻教授长期致力于智能递药体系的创新研发，曾入选MIT Technology Review杂志评选出的2015年度全球杰出青年创新人物（35 Innovators Under 35）。研究小组开发出的“智能胰岛素贴片”曾上榜《科学》杂志“2015年十大图片”（Top 10 images of 2015）。

除了在糖尿病领域取得了令人瞩目的成绩，顾臻研究组在抗癌递药研究方面也成果不断。去年3月，研究小组在Nano Letters上发表了一篇题为“Enhanced Cancer Immunotherapy by Microneedle Patch-Assisted Delivery of Anti-PD1 Antibody”的论文，展示了另一项与癌症免疫疗法相关的递药技术——微针贴片（microneedle patch）。

科学家们首先将PD-1抗体与葡萄糖氧化酶一起装入纳米颗粒中，再将纳米颗粒装到微针中，最后将这些微针排列在贴片表面（上图）。使用时，血液会进入微针，血液中的葡萄糖在葡萄糖氧化酶的作用下产生酸，慢慢分解纳米颗粒。随着纳米颗粒逐渐被降解，PD-1抗体即可被释放到肿瘤中。

研究人员在黑色素瘤小鼠模型中测试了该技术，比较了微针贴片注射、将PD-1抗体直接注射到血液中以及将包含PD-1抗体的纳米颗粒直接注射到肿瘤处三种方法的差异。40天后，40%经微针贴片注射的小鼠存活下来，且没有检测到残余的黑色素瘤；而对照组小鼠存活率为零。

此外，研究人员还检测了一种鸡尾酒疗法，即将纳米颗粒中同时填充了PD-1抗体和另一种免疫疗法药物CTLA-4抗体。采用微针贴片治疗40天后，70%的小鼠存活下来，且没有检测到残留的黑色素瘤。

顾臻教授说：“这项新技术创建了一个稳定的、持续的将抗体直接释放到肿瘤部位的方法，它是增强PD-1抗体在肿瘤微环境中保留的有效途径。通过这种持续的定位药物释放途径，我们在一个相对低的剂量下获得了理想的治疗效果，从而降低了引发自身免疫疾病的风险。”

参考资料：

On target: UNC researcher arms platelets todeliver cancer immunotherapy