1月19日，在线发表于Cell杂志上的一项题为“Systemic Immunity Is Required for Effective Cancer Immunotherapy”的研究中，来自加州大学旧金山分校和斯坦福大学的科学家们发现，成功的癌症免疫疗法似乎取决于治疗能否触发系统广泛的免疫响应，而不是仅触发肿瘤本身的局部响应。

具体来说，来自小鼠模型和人类患者的数据均表明，成功的免疫疗法激活了外围的“记忆”免疫细胞。研究人员推测，这类细胞是免疫疗法增加长期防御癌症能力的关键。这一研究成果为免疫疗法目前只对少数癌症患起效提供了新的解释。

该研究的第一作者兼共同通讯作者Matthew Spitzer博士说：“剖析整个机体的免疫反应使我们认识到，成功的免疫疗法涉及离肿瘤本身很远“地方”的免疫系统的广泛激活，包括淋巴结、骨髓和血液。这表明，刺激免疫系统产生更系统的响应有望显著增强免疫疗法的有效性。”

Matthew Spitzer

重要技术平台：Scaffold

大部分先前关于免疫疗法响应的研究都聚焦在治疗如何恢复肿瘤内的免疫活性。在这项研究中，Spitzer等科学家开发了一个被称为Scaffold的计算平台，使得他们能够在成功的和不成功的免疫治疗过程中直观的看到整个机体的免疫响应细节。

该研究的共同通讯作者Edgar G. Engleman博士说：“以前，我们真的没有能力详细分析全身免疫细胞的状态。这一技术平台让我们能够获得免疫系统的细节‘快照’，如同一时间点在不同组织中的状态，或者在不同时间点的状态。”

新免疫疗法：激发系统免疫响应

那么，基于这一平台，研究是如何进行的呢？利用三阴性乳腺癌转基因小鼠模型，科学家们想要研究抗PD-1疗法（对治疗这些小鼠是无效的）引起的免疫响应与一种实验性疗法（被证实能够非常有效地对抗三阴性乳腺癌）所触发的免疫响应（一种被研究人员证实）有何不同。这一实验性新疗法结合了肿瘤绑定抗体（tumor-binding antibodies，作用是为肿瘤和免疫系统之间提供一个桥梁）与激活树突状细胞的化学药品。树突状细胞是一类信使免疫细胞，对影响免疫系统的其它部分非常重要。

研究中，科学家小组利用一种称为“Mass Cytometry”的敏感技术，分析了来自全身不同组织的免疫细胞，以期鉴定出哪些类型的免疫细胞存在，并了解它们的功能状态。通过Scaffold软件，研究人员能够看到，无效的抗PD-1疗法在肿瘤本身处触发了短暂的免疫响应，而有效的实验性疗法触发了不同组织间协同的免疫响应。

Spitzer表示，这一结果表明，那些在肿瘤内寻找激活免疫细胞作为免疫疗法正在发挥作用的标志的研究可能找错了方向。“为了能够达到有效的治疗，我们需要看到肿瘤之外的免疫响应。”他说。

发现CD4+ T细胞关键作用

此外，研究人员还发现，成功的免疫疗法激活了被称为CD4+ T细胞的免疫细胞。这类细胞似乎是“记住”肿瘤，以及协调全身长期抗癌免疫力的关键。当研究人员从成功被治疗的小鼠中提出去CD4+ T细胞，再将它们移植到其它小鼠中，这些 “记忆细胞”能够有效触发对抗其它动物肿瘤的免疫响应。

Spitzer说：“大多数人专注于CD8+ T细胞的研究。这类细胞就像是免疫系统的‘警察’一样，四处游走，消灭危险细胞。相反，我们发现CD4+ T细胞有如此重要作用是有点令人惊讶的。然而，不同于CD8+ T细胞，CD4+ T细胞是在其它环境的协同免疫反应中发挥重要作用。因此，这一发现也是合乎逻辑的。”

为了研究是否在对免疫疗法有良好响应的人类患者中也会出现相同类型的系统性反应，作者们用他们的技术检查了接受抗PD-1药物治疗的黑色素瘤患者的血液。研究人员在患者血液中发现了相同类型CD4+ T细胞激活的特征。这表明，在人类中，相似的系统性免疫响应可能是免疫疗法成功的关键。

联合抗PD-L1药物，解决耐药性

最后，科学家们检查了在免疫治疗失败的案例中，一些肿瘤是如何逃避治疗的。动物模型研究发现，在注射免疫疗法药物到原发性肿瘤中后，动物中的其它肿瘤开始产生PD-L1分子。这一分子是检查点系统中的一部分。该系统的作用是抑制免疫系统攻击肿瘤的能力。作者们还发现，添加抗PD-L1药物到他们实验性的免疫疗法中能够使免疫系统成功消灭这些额外的肿瘤。

总结与展望

总结来说，这一新研究表明，测量机体整体的免疫响应可能是衡量免疫疗法有效性的关键。该研究的共同通讯作者Garry P. Nolan博士说：“我们发现，对你自认为了解的领域探究的越多，你可能越会意识到，你错失了主要的部分。通过全面的观察，我们能够发现不同细胞是如何共同携手对抗癌症的。这也为找到癌症通过干扰哪种类型的细胞对抗免疫系统提供了线索。”

Spitzer说：“迄今为止，我们还没有一个评估整个机体免疫健康的好方法。”他希望由他和同事们共同开发的这一技术能够为理解免疫系统复杂的工作打开新的大门。

参考资料：

University of California San Francisco：‘Memory’ Immune Cells May be Key to Long-Term Prevention of Cancer Recurrence