“这件事出来之后，我非常失望。委员会这次做得非常不专业，没有征求一些真正懂行人的意见。” 12月20日，新加坡国立大学医学院教授、南方科技大学讲座教授傅新元对澎湃新闻（www.thepaper.cn）说。

傅新元指的是首届“复旦-中植科学奖”的颁奖结果。12月17日，这项由复旦大学和中植企业集团合作设立的科学奖，将自己的第一个300万人民币奖金授予了美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）以及日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo），以奖励两位在人类肿瘤免疫治疗方面做出的贡献。

左起依次为陈列平、本庶佑（Tasuku Honjo）、詹姆斯·艾利森（James Allison）

但首次亮相却引来不小争议。华人科学家、耶鲁大学肿瘤中心肿瘤免疫部主任陈列平是谈及肿瘤免疫治疗时无法绕开的人物。作为目前肿瘤免疫疗法中核心的PD-L1蛋白发现者，陈列平在2014年与其他3位免疫学家一起，共享了肿瘤免疫学界顶级大奖——威廉·科利奖，并在2016年获得了美国免疫家学会史坦曼大奖，成为首位获此殊荣的华裔科学家。

当“复旦-中植科学奖”颁给研究肿瘤免疫疗法的学者时，陈列平却落选了。据悉，陈列平是该奖的候选人之一，但最终为何落选尚不知晓。

“在国内没有评上他，我是非常吃惊。”傅阳新对澎湃新闻说。傅阳新是美国得克萨斯大学西南医学中心病理和免疫学讲座教授，也是PD-L1领域的研究者之一。他说：“国内在评奖时，可能很多人不懂肿瘤免疫，对陈教授的贡献不知根知底。我个人觉得三个人一起拿是非常理所当然的。”

认为“复旦-中植科学奖”不应遗漏陈列平的，并不只傅新元、傅阳新。据《知识分子》报道，牛津大学临床医学系肿瘤生物学教授、英国医学院院士卢欣，南加州大学凯克医学中心生物化学与分子生物学系教授李国民，耶鲁大学分子细胞发育生物学系副教授钟伟民，哈佛大学医学院生物化学与分子药理学系教授、美国国家科学院院士吴皓，美国密歇根大学医学院心血管研究中心教授陈育庆，以及中国工程院外籍院士、美国国家医学院院士、现任美国加州大学洛杉矶分校口腔生物学和医学系主任王存玉等多位华人学者也表示，将奖项颁给包括陈列平在内的三位科学家才算完整。

据央广网报道，“复旦-中植科学奖”每年颁发一次。中植企业集团有限公司官网显示，其是一家资产管理公司，成立于1995年，现在“管理资产超过10000亿人民币”。该奖项在数学、物理学和生物医学三个学科领域中轮流评奖，经过全球范围内提名、委员会初审和投票、评委终审的环节选出最后的获奖者。著名物理学家丁肇中为评奖委员会主席。

此次入选的两位科学家凭借的是在肿瘤免疫疗法上的工作。肿瘤免疫疗法是近年来各大科学奖项热门的候选项，简单而言，它的机制是依靠人体自身的免疫系统攻击肿瘤细胞以起到治疗效果。目前，该疗法已经逐步在美国医院落地，是传统的化疗、放疗之外，另一种具有潜力的治癌方法。2013年，《科学》杂志将肿瘤免疫疗法列为当年十大科学发现之首。

“实际上今天暴露出的问题是冰山一角。”傅新元说：“这中间牵扯到话语权的问题，科学界也在争话语权。”在傅新元看来，陈列平落选“复旦-中植科学奖”背后隐藏的“冰山”，是对肿瘤免疫疗法这位未来的治癌“明星”的贡献度排名之争，同时折射华人科学家在国际学术圈处于弱势的话语权。

无独有偶，在2014年，被认为是“全球最高学术类奖金（单项约合1000多万人民币）”的唐奖将首届“生技医药奖”颁给了詹姆斯·艾利森和本庶佑，没有陈列平的身影。

将陈列平“撇”在奖项之外，傅阳新觉得可能会加深对陈列平贡献程度的误判：“国内这个奖没给陈教授，问题在于会让人有很多错觉——过去几个奖没有给陈教授，是不是有什么别的原因？”

澎湃新闻就此事联系上复旦大学，但截至发稿前，复旦大学未就该争议予以表态。

通向两扇门的两把钥匙

对于一项人类医学史上重要的研究成果而言，肿瘤免疫疗法是科学家在30来年中的集体成就，其中个别科学家的工作起到了关键性作用。

詹姆斯·艾利森是肿瘤免疫疗法的先驱者，被认为是“免疫检查点阻断”概念的提出者。在上世纪80年代，艾利森在免疫T细胞上发现了一种被称为CTLA-4的蛋白，它会帮助肿瘤细胞“逃逸”，免受T细胞的攻击。在此基础上，通过阻断CTLA-4的信号通路，T细胞可以有效增强对肿瘤细胞的攻击力。2011年，基于CTLA-4的药物被美国食品及药物管理局批准用于黑色素瘤。

PD-1是CTLA-4的“后起之秀”，由本庶佑在1992年发现。但最初，这一发现并没有为肿瘤免疫带来波澜，PD-1这种程序性死忙受体在长达7年时间里没有被引起重视。直到1999年，本庶佑意外发现，敲除PD-1的小鼠都出现了明显的关节炎。尽管如此，本庶佑拿着PD-1这把钥匙，一直开启的是自身免疫病的大门，而非肿瘤免疫治疗。

同年，在美国梅奥医学中心工作的陈列平独立发现了B7-H1（也就是现在为人所熟知的PD-L1）可以抑制免疫反应。彼时，陈列平尚不知道自己所发现的B7-H1和本庶佑发现的PD-1是配体和受体的关系。

发现这个关系的是本庶佑和来自哈佛大学医学院的戈登·弗里曼（Gordon Freeman），在陈列平发表关于B7-H1论文后10个月，本庶佑和弗里曼证实了PD-L1（即B7-H1）能和PD-1结合，从而抑制T细胞的繁殖和细胞因子的分泌，但仍在自身免疫方面开展研究。

2002年，陈列平利用B7-H1这把钥匙，打开了和本庶佑不同的大门——肿瘤免疫。陈列平克隆了B7-H1，表达在肿瘤细胞上，发现B7-H1起到肿瘤免疫负调节的作用。换句话说，B7-H1充当了肿瘤细胞的“盾牌”，可以免于T细胞的攻击。阻断B7-H1就相当于撤掉了“盾牌”，让肿瘤细胞无处可逃。2006年，陈列平组织开展了anti-PD1/PD-L1抗体途径的首次临床试验。

在解释本庶佑和陈列平两人的工作时，傅新元表示：“本庶佑发现的是PD-1，陈列平发现的是PD-L1（即B7-H7），两人是独立发现的。但是陈列平（一开始）并不知道这两者之间的关系，他用这把钥匙去开门时，开了肿瘤治疗的门。本庶佑开的是免疫学的门。”

傅阳新同样向澎湃新闻提到了本庶佑和陈列平在研究方向上的差异。PD-1和PD-L1如今大受关注，正是因为它是目前肿瘤免疫中最有效的方式，80%的免疫治疗都离不开谈到PD-L1的阻断。“从这个角度出发，这次奖没有给陈教授是非常可惜的事情。”傅阳新说。

“复旦-中植科学奖”对艾利森和本庶佑的颁奖理由正是两人在肿瘤免疫治疗中做出巨大贡献。

B7-H1与PD-L1，对同一个基因的不同称呼

在几年的时间里，虽然指代着同一个基因，B7-H1和PD-L1的两种称呼同时出现在不同的论文上。但如今，PD-L1成了更主流的叫法。

2000年，在本庶佑和费里曼发现B7-H1能和PD-1结合从而抑制免疫反应的论文中，B7-H1有了新的名字——PD-L1。

在分析为何最终PD-LI的名字成为主流，傅阳新说，从受体和配体的关系上看，在学术上这样称呼比较方便，听起来顺口，他也在4、5年前开始改用PD-L1的称呼。“陈教授是第一个发现PD-L1的人，起的名字和现在的不一样，可能受到一定忽视。”傅阳新说。

其中，傅阳新认为一个重要的原因是，本庶佑和费里曼在2000年的论文中没有引用陈列平1999年发现B7-H1的论文。

“弗里曼的文章中故意回避陈教授的研究是有问题的，从科学上讲是不应该的。因为当时序列都已经知道了（注：B7-H1和PD-L1为同一物质，序列相同）。可能说他们得到这个分子也很辛苦，得到时并没有利用陈教授的文章，认为是独立发现的。但是一般而言，在文章发表了一年之后，应该需要引用文章。”傅阳新说。

被忽视的现象也被傅新元看在眼里，有一次，他听一位美国科学院院士关于PD-L1的演讲，“就在讲陈列平的工作，但一句不提陈列平”。“整体来讲，科学界一个常见的现象是，中国科学家受到的不公平待遇相对而言要多一点。”傅新元说。“复旦-中植科学奖”遗漏陈列平作为“冰山一角”，傅新元希望借此能“回归事实”、“水落石出”。

以下是华人抗体协会总结的PD-L1/PD-1药物研发的一些关键节点：

 

1. 1990年代初，陈列平教授提出肿瘤微环境存在特异性的免疫逃逸关键分子的假说。

2. 1990～1991年，BMS 科学家Peter Linsley发现B7配体和CD28以及CTLA-4受体的相互作用。这一途径后来被普遍认为是T细胞从初始状态活化的关键途径。(PNAS, 1990; JEM,1991)

3. 1992年陈列平教授在历史上第一次将B7共刺激分子引入到肿瘤领域，验证了共刺激分子在肿瘤免疫领域的巨大潜力，也更加坚定了他寻找肿瘤相关的免疫逃逸分子的信念。(Cell,1992)

4. 1992年日本科学家Tasuku Honjo 从凋亡的B细胞系中克隆了PD-1，并一直认为这是一个参与B细胞调节，跟凋亡相关的分子。Honjo教授的研究兴趣一 直在于自身免疫领域，所以他在PD-1分子的工作，多年来一直局限在B细胞以及自身免疫方面。(EMBO J, 1992)

5. 1997年，陈列平教授发现4-1BB抗体活化T细胞从而介导超强的抗肿瘤功能，使这一途径成为肿瘤免疫研究的热点。(Nature Medicine, 1997)

6. 1997左右，时逢人类基因组计划的成功，陈列平教授研究组开始从人类基因EST（表达序列标签）库中寻找新的B7同源分子，从而开启了一系列免疫调节新分子的发现工作。

7. 1999年陈列平教授首次克隆并鉴定了人类B7-H1的T细胞调节功能(Nature Medicine, 1999) 。陈教授在后面的几年之内又陆续鉴定了B7-H2,B7-H3,B7-H4等免疫调节分子。

8. 1999年Honjo教授发现PD-1敲除小鼠具有多器官的轻微自身免疫症状，这一工作清楚阐述了PD-1基因的免疫抑制功能，并揭示有可能参与自身免疫性疾病的发生发展。(Immunity, 1999)

9. 2000年Gordon freeman在陈列平教授发现B7-H1之后，证明了B7-H1/PD-1的相互作用，并将这一分子改名为PD-L1。(JEM,2000)

10. 2002年陈列平教授首次证明了B7-H1(PD-L1)途径作为肿瘤免疫逃逸的可能机制。B7-H1在多种人类肿瘤组织而非正常组织中高表达,并且其表达主要由干扰素来调节。重要的是，用抗体在体外或体内阻断该途径均可以恢复T细胞的免疫功能来攻击肿瘤。(Nature Medicine,2002)

11. 2004年，陈列平教授发现B7-H1(PD-L1) 敲除小鼠并没有明显的自身免疫表型，只是在肝脏有一定的免疫活化，这一工作进一步验证了B7-H1作为免疫负调分子的作用，并且验证了这一途径作为药物靶点的安全性。(Immunity,2004)

12. 2005年陈列平教授发现抗体阻断B7-H1(PD-L1)或者PD-1途径均可以提高抗肿瘤免疫反应。(Cancer Research, 2005)

13. 2005年Rafi Ahmed 通过LCMV慢性病毒感染模型验证了PD-L1/PD-1途径介导T细胞功能衰竭(exhaustion)的机制。不过这一慢性病毒感染模型和肿瘤有一定区别，所以这一发现在肿瘤领域的涵义此后争议不断。(Natue,2005)

14. 2006年陈列平教授, Suzanne Topalian等开始在约翰霍普金斯大学医院倡导开展anti-PD-1抗体的首次临床试验。

15. 2012年约翰霍普金斯大学医院，耶鲁大学纽黑文医院等研究机构开展anti-PD-1抗体首次临床试验结果发表。(NEJM,2012)

16. 陈教授研究组很早就开发出PD-L1的肿瘤染色方法，于2012年首次发表PD-L1肿瘤阳性率可以反映anti-PD1/PD-L1抗体临床效果的结果; 并完善了PD-L1/PD-1途径的肿瘤免疫调节机制：介导肿瘤局部的获得性免疫逃逸 (adaptive resistance mechanism of immune escape in the tumor site)。(Science translational medicine, 2012)

17. 2013年肿瘤免疫治疗被Science评为当年的科学突破之首。

18. 2014年 anti-PD-1抗体(Opdivo&Keytruda)得到FDA批准用于肿瘤临床治疗。

19. 2016年anti-PD-L1抗体(Tecentriq) 得到FDA批准用于肿瘤临床治疗。