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山东大学医学院《自然通讯》发表免疫学新成果

更新时间:2016-12-19 08:58   浏览: 次  作者:admin    文章来源: 生物探索

NLRP3炎性体在宿主防御病原微生物的过程中,发挥不可或缺的作用,它的异常可能导致多种炎症性疾病。NLRP3蛋白表达是炎性体激活的一个决定步骤,因此它的表达必须严格控制,以维持免疫稳态和避免有害的影响。然而,NLRP3表达是如何被调控的,仍然是未知的。12月8日在《Nature Communications》发表的一项研究中,来自山东大学医学院以及山东省医学科学院的研究人员,将E3泛素连接酶TRIM31确定为NLRP3炎性体的一个反馈抑制器。TRIM31直接与NLRP3结合,促进K48-连接的多聚泛素化和NLRP3的蛋白酶体降解。这项研究的通讯作者是山东大学医学院的赵伟教授和高成江教授。

NLRP3炎性体是一个多蛋白平台,包括NLRP3、ASC、Caspase-1,并在病原体的宿主防御中起着重要的作用。炎性体复合物的装配,是由来自微生物感染和内源性“危险信号”的刺激物触发的。然后炎性体复合物作为半胱氨酸蛋白酶caspase-1活化的平台,caspase-1将pro-IL-1β和pro-IL-18切割为成熟的IL-1β和IL-18。NLRP3炎性体与各种疾病有关,如痛风、自身免疫性疾病,动脉粥样硬化,肥胖和2型糖尿病。因此,NLRP3炎性体活性必须严格控制,才能维持免疫稳态和避免有害的影响。

NLRP3表达水平是炎性体激活的一个限制性步骤。在静息的巨噬细胞中,NLRP3的蛋白水平相对较低,因此NLRP3炎性体组装是难以诱导的。由TLR配体许可的NLRP3蛋白表达诱导,可允许各自的NLRP3激活剂(信号2)触发Caspase-1切割。因此,NLRP3水平的调节,提供了一种有趣的机制,来改变免疫细胞的炎症潜力。到目前为止,NLRP3表达的负调控机制已经得以确立。例如,该研究小组报道称,芳香烃受体可以结合NLRP3启动子并在转录水平上抑制其表达。miR-223通过NLRP3 的3′非编码区内一个保守的结合位点,可抑制NLRP3 mRNA的表达。

自噬-溶酶体途径和泛素-蛋白酶体通路,是哺乳动物细胞中广泛存在的两种主要的蛋白质降解系统,它提供了特异性并调节天然免疫反应的强度。据报道,自噬依赖的降解参与NLRP3表达的调控。例如,2型纤溶酶原激活物抑制物可以一种自噬依赖性的方式促进NLRP3降解。多巴胺D1受体(DRD1)信号通路可通过E3泛素连接酶促进NLRP3泛素化,从而导致自噬介导的NLRP3降解。然而,泛素蛋白酶体通路是否也参与NLRP3蛋白表达的调控,仍是未知的。

TRIM家族蛋白,可通过泛素-蛋白酶体途径促进它们各自底物的降解,而参与先天免疫反应的负调控。TRIM31是TRIM蛋白家族的一个成员,它是在主要组织相容性复合体(MHC)I类区域中编码的。几个TRIM家庭成员(包括TRIM31,TRIM40,TRIM10,TRIM15,TRIM26和TRIM39)被组织在一个紧密的集群内。大多数上述的TRIM家族成员在先天免疫反应中具有重要的调节作用。然而,TRIM31的生物学功能,尤其是在先天性免疫反应中的生物学功能,仍然是未知的。

在这项研究中,研究人员描述了一种机制,通过这种机制TRIM31负向调节着NLRP3炎性体的活性。TRIM31可以直接结合NLRP3,进而促进K48-连接的多聚泛素化以及NLRP3在休眠和活化巨噬细胞中的蛋白酶体降解。TRIM31被确定为NLRP3表达的一种生理抑制因子,对于“生理条件下NLRP3炎性体激活的限制”提供了一个解释。与此一致,TRIM31缺乏可在体内促进NLRP3炎性体的活化,增强IL-1β分泌,从而加重alum诱导的腹膜炎。另一方面,TRIM31缺乏可通过促进NLRP3炎性体活化,抑制葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎的严重程度。因此,TRIM31可能是NLRP3相关综合征(包括自身炎症性疾病和自身免疫性疾病)的一个潜在治疗靶点。