地西他滨（decitabine）在十年前被批准用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS），因为它比常规化疗毒性较小，它有时也被用于治疗不能耐受标准化疗的老年急性骨髓性白血病（AML）患者。老年AML患者常常具有TP53突变，而TP53突变通常与较差的预后相关。
近日发表在《 New England Journal of Medicine》上的一项研究显示，具有TP53突变或不良细胞遗传学标志的侵袭性AML似乎更易于对相对温和的地西他滨化疗响应。
来自华盛顿大学、芝加哥大学和麻省总医院的研究人员跟踪了100多名AML或MDS（MDS是可以进展为AML的疾病）患者对地西他滨治疗的响应情况。
利用67个患者的外显子组或基因panel测序结果，他们发现，具有TP53突变或通常对常规化疗响应并不好的细胞遗传学标志的患者，对地西他滨的响应较强。总的来说，67%的具有不良细胞遗传学标志的患者对该药物有响应，100%的TP53突变患者对它有响应。
文章通讯作者，华盛顿大学的肿瘤学研究员Timothy Ley博士说，“化疗是联合其他疗法来实现治愈的关键第一步，但使用标准的高强度化疗，只有约20%~30%的患者获得缓解。”
虽然Ley提醒说，该研究结果还需在更大的试验中验证。但目前的结果暗示，TP53突变可以预测地西他滨的响应情况，可能延长这种超高危患者的生存，并给一些患者带来移植的机会。
TP53突变可以预测地西他滨的响应情况
为了寻找与地西他滨响应相关的分子特征，研究人员对28名AML患者和11名MDS患者，使用Nimblegen试剂捕获蛋白质编码序列，然后使用Illumina HiSeq 2000或2500进行测序。他们还对另外51名AML患者和9名MDS患者进行8个基因或264个基因的panel测序。另外使用基因panel测序追踪了部分患者的情况。
在所有116名患者中，TP53突变与地西他滨的响应最相关。TP53突变的患者通常也有不良细胞遗传学标志，具有不良细胞遗传学标志的患者对标准细胞毒性化疗的响应较差。但研究者发现，约67%的具有不良细胞遗传学标志的患者对地西他滨治疗有响应。相比之下，在具有中等风险和有利细胞遗传学标志的患者中，仅有1/3对地西他滨治疗有响应。所有具有已知TP53突变的患者对地西他滨有响应，相比之下，TP53野生型患者对地西他滨的响应率仅为41%。
另外，具有不良细胞遗传学标志的患者的平均生存时间为11.6个月，而其他细胞遗传学标志组为10个月。具有TP53突变的患者的总生存时间为12.7个月，略短于野生型TP53组报告的15.4个月的生存期。
研究人员指出，尽管响应不持久，但使用地西他滨短期治疗似乎缩小了TP53突变患者与TP53未突变患者之间的预后差距。
Ley说，“这种药不是用来治愈的。但是与高强度化疗相比，这些患者使用地西他滨治疗能够活的久一点，生活质量好一点，这对他们来说是有意义的。”
文章共同作者，华盛顿大学的肿瘤研究员Amanda Cashen表示，该研究提供了一个全面的突变分析，可帮助确定哪些患者可能受益。这一研究也表明，地西他滨不仅可以用于老年患者，也可用于携带TP53突变的年轻患者。
参考文献：TP53 and Decitabinein Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med 2016;DOI: 10.1056/NEJMoa1605949