上海药物所等发现去泛素化酶USP21调控Nanog转录因子机制

Nanog是胚胎干细胞全能性维持和重编程过程中至关重要的核心转录因子。最近的研究提示泛素化修饰系统在干细胞干性维持和分化中有重要作用。Nanog的稳定性的维持同时受泛素化和去泛素化的调控，如泛素连接酶FBXW8可以促进Nanog的泛素化降解进而诱导细胞分化。然而，Nanog的去泛素化酶及其调控机制仍未见报道。
经华东师范大学、同济大学、中国科学院上海药物研究所/国家新药筛选中心研究人员的共同证实，去泛素化酶USP21通过使干性转录因子Nanog去泛素化而维持干细胞的干性。研究人员运用双报告基因系统筛选了46个去泛素化酶，并最终找到了能够通过去泛素化并稳定Nanog蛋白水平的去泛素化酶USP21。此外，研究人员还证实了USP21不仅能够维持小鼠胚胎干细胞的干性，还能够明显提高iPS的效率。USP21本身的表达水平受到LIF/STAT3信号通路的调控，而USP21与Nanog的相互作用则受到ERK信号通路的影响。研究人员发现ERK能够通过磷酸化USP21的S539位，使USP21与Nanog的相互作用减弱，进而加速Nanog的降解从而促进ES细胞的分化。USP21除了通过稳定Nanog蛋白水平维持干细胞的干性外，还能够被Nanog招募到特定启动子附近并通过调控组蛋白的甲基化修饰来调控胚胎干细胞的命运。
该项研究揭示了USP21在干细胞命运中的重要作用，不仅对于进一步研究维持胚胎干细胞自我更新及分化的分子机制具有十分重要的理论和指导意义，而且为筛选干细胞命运调控的小分子药物及肿瘤干细胞抑制剂提供了潜在的靶点。
论文的共同通讯作者为华东师范大学、同济大学教授王平和中科院上海药物所/国家新药筛选中心研究员谢欣；第一作者为华东师范大学的博士研究生金佳丽和中科院上海药物所/国家新药筛选中心的博士研究生刘健。王平主要从事泛素化修饰调控肿瘤微环境的分子机制的研究、小分子化合物筛选及肿瘤干预策略研究、干细胞干性维持及分化过程中关键蛋白的翻译后修饰如泛素化、磷酸化及乙酰化调控等调控机制的研究。谢欣主要从事G蛋白偶联受体的信号转导通路研究、小分子化合物对干细胞命运调控的研究及高通量/高内涵新药筛选模型建立及应用工作。
该研究成果于11月25日在线发表于《自然-通讯》（doi:10.1038/ncomms13594）。该研究工作得到了科技部“973”计划、国家重大科学研究计划、中科院干细胞先导专项、国家自然科学基金及上海市项目的支持。
http://www.nature.com/articles/ncomms13594