关于癌症威胁人类健康的话题总是能够引起医学界的广泛关注。最新临床数据表明，联合免疫治疗可能是未来医学研究发展的浪潮。为了进一步深入探索这些激动人心的发现，包括在专利、资金等多个问题上，对于联合治疗在临床测试上的障碍，是目前相关研究人员亟待解决的系列问题。

2013年发表在Science杂志的关于年度科学突破的一篇文章中指出，从临床医生、患者、研究者或各类科学期刊得知，肿瘤免疫治疗的研究热度并没有消退的迹象。近期临床疗效结果显示，T细胞治疗和检查点阻断治疗在癌症治愈方面的实验结果显示出有很好的疗效。据已报道的却也未知的疗效结果显示，在该领域中所存在的一个主要问题即是如何让患有多种恶性肿瘤患者得到更佳的疗效。

在最近的1期临床试验中，即检查点抑制剂（抗–PD-1和抗–CTLA-4）的联合试验，此试验结果表明该领域研究的一个主要方向：联合治疗。在试验的交叉比较中，该抑制剂组合的临床疗效明显高于单一疗法。

药物组合的潜在范围远远超出了抗–PD-1和抗–CTLA-4，包括额外的检查点抑制剂如靶点OX40、GITR、TIM-3和LAG-3。同时，它也超越了对于癌症疫苗、T细胞、放射治疗和小分子靶向致癌促进因素的检查点抑制剂的范围。针对治疗方法和肿瘤类型有多种不同的可能组合方式，而且组合方式的数量也一直在改变。因此，迫切需要严格规范联合免疫治疗的环节以及步骤的各个流程。

首先，从众多不同的单独治疗方式中分析不同的治疗方式，把不同的单独治疗方式与对应的恶性肿瘤最有可能发生的反应，进行搭配组合，作出组合选择。强大的临床前数据在这方面可以提供帮助：相比单独的抗–CTLA-4和抗–PD-1的治疗效果，二者的联合治疗具有增效作用。该结论是基于临床前数据，而临床前数据表明药物以不可缺少的T细胞检查点途径为靶点目标。当然，这种联合治疗方式的疗效对老鼠起作用，却不能因此而保证同样会适用于人类癌症的治疗；老鼠癌症的疾病模型并不能完全代表人类疾病，这早在本文对于这一问题的观点中指出过。跟免疫治疗尤其相关的一个例子是，许多老鼠肿瘤并不会出现大量的突变；然而，人类肿瘤中会呈现出相应的高突变率，且其造成的影响似乎与患者对于抗–CTLA-4和抗–PD-1的治疗反应息息相关。

其次，从那些有可能出现治疗反应的病人里进行挑选。尽管，从理论上讲，针对任何癌症的免疫治疗反应都可能出现。事实就是，没有分类的病人群体的治疗反应仍然是受限的，而且，这种受限制性在一些肿瘤类型中会更显著。在疾病的不同阶段，理解哪种癌症免疫机制在肿瘤治疗方面是积极的，针对不同的病人，挑选从单独治疗到联合治疗以不同的顺序或组合方式进行治疗，这是极其有必要的。临床试验设计获得相关的细胞和分子数据，并告知免疫反应的质量和发展可以提供机械的数据并揭示生物标志物，这样可以更好地调整对于个别患者的联合治疗方式。

通过抗–CTLA-4和/或抗–PD-1治疗过的患者的研究已经得出了潜在疗效反应的生物标志物，但是，该研究揭示出更复杂的动态性，即比肿瘤细胞分子靶向物和它们的药物之间的较具有争议的线性关系更复杂。例如，在很多测试中，对于PD-1靶向物与存在于肿瘤浸润的免疫细胞或肿瘤细胞的PD-1的配体（PD-L1）水平的疗效反应息息相关。而且，由之前所提到的，患有黑色素瘤的并进行CTLA-4阻断治疗的患者的肿瘤抗原的分布情况，显示出一个特定的突变特征与疗效反应有关。因此，我们需要进行更多的随机测试去验证潜在生物标志物的预测能力。由于生物标志物可能不是静态的连续活检类物质（如优选的血液类），因此，我们需要评价肿瘤和免疫反应是如何促进治疗进程的发展，并且需要以一种个性化的方式进行动态地调整治疗方式。

 除了科学问题，后勤、专利以及资金方面的困难也限制了联合治疗的策略，然而，联合治疗对测试将会是有用的。显然，目前许多非盈利组织正相继去解决这些问题。5月20号，Stand Up To Cancer和 American Cancer Society协会宣布，将投入高达200万美金到Lung Cancer Dream Team团队。该团队指出，在众多研究目标中，会将靶向治疗与免疫治疗作充分融合。另一个组织Cancer Research Institute (CRI)与 Ludwig Cancer Research组织将会联合起来，以找出更为系统的方法，使得联合治疗测试得以正常实施。他们的Clinical Accelerator（临床加速器）在2012年成立，并组成了一个拥有60个从事免疫学研究专家的团队。专家们根据临床前与其它数据，选择了创新式的联合治疗方法。随后，CRI和 Ludwig与生药制药公司也进行了一系列的谈判，这些生药制药公司正在开发这些治疗方法，并提供非盈利性的资金和临床试验管理经验，目的就是为了以此来交换这些正处在临床测试期的治疗药物的专利许可证。

设计这些测试具有双重目的。其一，用于测试疗效和收获治疗机制；其二，将有助于挑选未来药物联合剂以及分辨带有反应的生物标志物。如今，已有11家企业宣布可提供超过30种药物。然而，考虑到可能的联合免疫剂的多样性、免疫通道和恶性肿瘤方面的研究，研究人员还需要做更多的研究和探索。

免疫治疗有可能改变癌症治疗的方式，而且对于不同类型的癌症治疗也可能会提供长期的可能性。但是，联合治疗方式却首先需要扩大在其领域的影响力，这才是至关重要的。基础肿瘤生物学和肿瘤免疫学的联合发现，对于进一步研究提高疗效将有可能提供双管齐下的更好的方法。相关科研机构、科研咨询及技术服务企业、投资者以及其他相关组织机构需要共同努力，从而形成一个更加高效的研究团队，使得针对每种癌症的治疗流程、病人筛选以及反应监控等变得更加合理化、规范化，确保患者得到最优化的联合治疗。（来源：百替生物  作者：刘红）

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