近期，《Cell》发表的一篇研究发现，细胞膜上脂类代谢调节成环状网络分布，且此“环形”调控网络能够直接影响Toll样受体先天免疫调节。且研究脂质成分影响生物膜的生物物理学特性为膜介导的细胞信号提供了一个切入平台。

为研究膜脂成分的调节作用，该实验小组结合了脂质代谢的遗传扰动以及在Toll样受体信号通路和脂质质谱鉴定上的不同量化步骤。实验探寻中显示膜脂质成分受脂质成分扰动的广泛影响，揭露了一个协同调节鞘脂和甘油磷脂的循环网络。这个进化上保守的网状体系同时也反应了膜脂代谢，亚细胞定位和适应机制的情况。通过这个网架体系，整合不同Toll受体诱导的炎症表型和脂质不同功能角色的变化到物种组织的个别脂质。脂质在Toll样受体的功能注释准确的预测了来自病人脂质失控诱导的细胞衍生炎症反应，究其原因完全是基于变化了的膜脂成分。这个解析策略加强了对不同生物系统中膜脂功能结构的更深层次的理解。

该实验小组通过六个方面问题的发现，提出，思考，实施，解答等进行了一系列的科学研究。

首先，实验小组发现鞘脂代谢被Toll样受体激活，并且调节受Toll样受体诱导产生的IL-6因子。该实验小组基于鞘脂代谢网络体系选择了24个聚焦于神经酰胺代谢的基因，其中包含一些几乎没有研究过的基因，均能在RAW细胞系表达。研究发现这些基因的TLR-4和TLR-9驱动转录调节分别受到LPS和未甲基化的CpG基序的激活。在已知的鞘脂代谢途径上对比该实验小组结果，发现24各基因中有18个是均受到TLRs家族调控的，与TLR-4和TLR-9激活一个部分重叠的下游转录因子的现象一致。为研究鞘脂在Toll样受体的生物学功能，实验小组通过在RAW细胞系用3-5个shRNA靶定24个基因和Toll样受体，来鉴定在Toll样受体信号可重复以及多样的影响，并且定量了与之对应的膜脂丰度的变化。参与鞘脂代谢的基因沉默导致了Toll样受体诱导的IL-6多样表型，为揭示某种机制的存在，针对三个Toll样受体刺激的IL-6筛选结果与靶基因在野生型RAW细胞系的相对表达联系起来，这个整合结果显示了存在一个基因群组能提高pan-TLR信号。为解决在单个膜脂的不同表型，选取了9个基因进行更深研究。

其次，实验小组发现鞘脂代谢的遗传扰动导致了多样的膜脂状态，当然对遗传扰动引发的脂质成分改变也透露了期望与不期望的结果。所给出的这些扰动基因绝大部分是一个大的保守基因家族成员，这种改变的脂质状态揭示这些家族成员的某种缺失，与先前报道的在ORM1-like基因家族的功能冗员相反。干扰鞘脂代谢导致了甘油磷脂的变化，并且最强烈的的变化表现在Sptlc2和Ormdl1的沉默。总结起来，选择靶定鞘脂代谢的基因干扰引发了膜脂显著的非均质性，揭示了细胞本身对干扰相当大的耐受并且建立这种机制作为改变的细胞脂质成分和研究功能影响的方法。此外，生物膜的脂质分析强调了鞘脂和甘油磷脂代谢网架的强烈联系。

作为一个替换方法来研究在代谢网络中的蛋白，脂质协同作用提供一个研究哺乳动物脂质的特异观点，也揭示了在脂质组织中潜在的通用理论逻辑。实验小组然后在解决早期Toll样受体的多样表型和整合这些表型和个体脂质丰度上进行深入研究，实验结论是鞘脂代谢绝大多数通过改变刺激后TLR-4的运输和后续信号来调控LPS诱导的IL-6的释放，而不是通过改变平稳状态TLR-4的表面状态。脂质协调网架的结构强烈的反应在Toll样受体信号的多样步骤中脂质的功能，也揭示了生物膜脂质的更高功能性组织结构。

已知和鞘脂代谢偶联的基因突变会导致鞘脂存贮失控，伴随神经性退化和早期死亡。在对人体脂质进行功能注释正确性检测时，实验小组对病人的原代纤维母细胞进行脂质量化。实验结果显示的是脂质协调作用在不同物种，细胞类型，基因干扰的循环网架是保守的。对每种疾病在脂质网架的丰度进行倍数变化测定更明确了脂质上调和下调的双向分离，暗示循环网架的适应机制也发生在人体细胞。

最后为检测脂质功能注释的正确性，在宿主先天免疫的反应进行了具体研究。实验小组用脂质丰度的变化预测了病人纤维母细胞的炎症状态。克拉伯病人和戈谢病人的原代纤维母细胞的脂质状态展示了与IL-6释放的脂质功能性注释积极的联系，超级炎症的先兆。相反的，法贝儿和切东综合症病人的纤维母细胞是抑制性细胞因子的释放预兆。两者联系起来，病人纤维母细胞的脂质量化研究确认了脂质协调网架以及脂质在Toll样受体诱导的IL-6释放的功能注释。

生物膜脂功能主要表现在协调作用上，并且对脂质进行强烈的协调。在哺乳动物单个脂质的功能注释是具挑战性的，脂质功能的干扰，单个和群体的脂质鉴定都揭露了个别物种神经酰胺在Toll样受体介导的炎症反应上的功能差异。在不同Toll样受体相关进程的膜脂功能注释在循环脂质协调网架上是连续的观点，这也需要进一步的研究。

该篇文章建立的框架结构在其他生物环境能鉴别脂质的功能，是可以扩展到更多更多样的干扰研究，也能应用于其他代谢产物的研究，在对跨生物体的细胞生理学进行系统理解上是非常珍贵的资料参考。

（百替生物：Roman）

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