近期《Nature》发表的一篇题为‘The hypoxic cancer secretome induces pre-metastatic bone lesions through lysyl oxidase’的文章。研究了肿瘤细胞分泌蛋白——赖氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX），诱导肿瘤细胞骨转移早期机制，证明了LOX作为预测ERˉ（oestrogen receptor negative）乳腺癌患者肿瘤骨转移的标志物的可能性。

      赖氨酰氧化酶（LOX）是一种大小为32kDa的糖蛋白,一种铜依赖性单胺氧化酶，LOX基因家族共有五个成员：LOX、LOXL、LOXL2、LOXL3、LOXL4，它们的羧基端高度保守，均含205个氨基酸组成的LOX催化区，氨基端的结构相对的不保守，这种氨基端的结构差异决定了不同的LOX家族成员具有不同的功能和组织分布。LOX主要在胞外基质中负责细胞外结构性机制蛋白、胶原蛋白和弹性蛋白共价交联的产生，进而增加不溶性机制的沉淀和抗拉强度，在正常的结缔组织功能、胚胎发育和创伤修复中起着重要作用，因此LOX的表达和活性异常均可导致疾病的发生。

      骨转移是乳腺癌、前列腺癌等晚期恶性肿瘤的常见症状。癌细胞增值转移到骨组织引起溶骨性和成骨性骨损伤，其发生是多个因素共同的结果。肿瘤骨转移可分为两种典型类型：溶骨型和成骨型。绝大多数转移性骨肿瘤是两种类型的混合。乳腺癌骨转移患者中主要是以溶骨病损为主。缺氧是肿瘤转移的一个重要条件，可调节分泌那些促肿瘤细胞增值和扩散的产物，同时也是原发肿瘤放、化疗抵抗的重要原因。骨骼拥有潜在肿瘤转移及生长能力的缺氧微环境。缺氧调节正常骨髓造血和软骨细胞分化。癌细胞可在缺氧的骨微环境中存活，同时参与骨转移的恶性循环。恶性肿瘤骨转移发生率较高，由此引起的并发症较多，治疗困难，是临床上一个突出的问题。研究人员发现，赖氨酰氧化酶（LOX）是一种低氧条件下ERˉ乳腺肿瘤的分泌蛋白，在原始肿瘤转移的骨损伤中扮演着很重要的作用。

      肿瘤的转移是一个复杂的过程，包含癌细胞的相互作用，受微环境影响。肿瘤分泌蛋白在这些相互作用中起到很重要的作用，为治疗和诊断提供了可能性。乳腺癌转移到骨影响到大约85%的病人进入晚期疾病并且不可治愈。一旦出现溶骨性的骨损伤，就会出现骨骼的并发症，增加了病人的死亡率。当前控制溶骨性的骨损伤之间的分子相互作用还不清楚。该研究发现，雌激素阴性的（ERˉ）乳腺癌患者中低氧条件下的骨复发（雌激素有可能通过RNAKL及其受体影响乳腺癌细胞的骨转移）。经鉴定赖氨酰氧化酶（LOX）与骨的复发具有很重要的联系，在原始的乳腺肿瘤中高表达赖氨酰氧化酶（LOX）会导致溶骨的损伤形成，而抑制赖氨酰氧化酶（LOX）的活性可消除了肿瘤引发的溶骨性骨损伤的形成。

      赖氨酰氧化酶（LOX）可作为一种新的依赖于RANK配体NFATc1驱动的破骨细胞生成的调节因子。文章展示的这些损伤为肿瘤细胞形成骨损伤提供了平台，同时研究鉴定出了调节骨的稳态和转移的新机制，这一肿瘤转移研究中的重大发现为临床的治疗提供了新的介入的机会。

      肿瘤分泌蛋白LOX在ERˉ乳腺癌的骨转移中起着很重要的作用。在ERˉ乳腺癌的模型中溶骨的损伤形成是LOX依赖的。同时，肿瘤分泌蛋白LOX在体内和体外调节破骨细胞和成骨细胞。LOX介导的损伤是破骨细胞驱动的并且增强了循环的肿瘤细胞的转移。

      研究数据表明LOX可作为一种潜在的标志物，预测ERˉ乳腺癌骨转移可能性，可利用双磷酸盐辅助治疗鉴定这些病人。研究中发现，配量使用LOX抑制剂，比使用相关抗体的作用更好。早期研究显示，LOX非特异性抑制剂β-氨基丙腈能够减少心内模型骨聚集。本研究揭示了早期的骨转移的早期机制，在肿瘤的骨转移研究中迈出了新的一步，为治疗的介入提供了新的机会。

（百替生物：Monica）

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